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2015 年在你的研究领域最重要的研究成果是什么?
时间:2016-05-17 07:36 作者:admin 点击:
1. 细胞内的液体结构(separated liquid phase)及其在神经疾病中的可能意义.

一句话摘要: 细胞内有些蛋白质可以在液滴 (油滴), 凝胶 (果冻), 和纤维沉淀 (海胆...)三种形态之间转换, 这一过程的病变有可能导致可怕的神经疾病.

一点背景.
细胞是这样的:
里面充满了各式各样的小作坊: 细胞核. 线粒体. 内质网. 高尔基体. 溶酶体. 等等.
这些作坊都具有膜质结构, 也就是用一层<或两层>油脂的膜把膜内的环境和细胞质分离开来.

但细胞里还有些其他的小作坊:
比如 P body. RNA granules. nucleolus (核内小体).
它们也自成一体, 但却没有一个膜包在外面. 成分组成上, 一般是一些蛋白质和RNA裹在一起. 都是水溶性的物质, 却不会分开, 也不会打散了"溶解"在细胞质里.

这是一种怎样的物理结构哩.

2009年, 德国的 Hyman 实验室, 第一次表明, 在线虫细胞里的 P body , 具有"液滴" (liquid drops) 的性质. 这就好比在水里的一滴一滴的油滴一样. 油和水可以共存在一个体系里, 但却不会互相融合.
判断是否具有液滴属性有三个基本标准:
1. 形态. 在正常, 未有外力的情况下, 表面张力导致液滴呈球形.
2. 流动性. 在液滴里的物质(RNA/蛋白质)应当可以无阻隔的任意流动.
3. 结合性. 两滴液滴互相靠近的时候, 应当能够结合成一个新的大液滴.
有兴趣的同学可以研究下这篇文章(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)
后来几年, 陆续又有报导表明, nucleoli 和一些其他的 RNA granules也是一种"液滴"的存在 (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)

那么, 是什么原因导致这样液滴的形成的呢?

研究这一问题的重要人物当属 UT Southwestern 的 Dr. Steven McKnight. McKnight实验室首先于2012年发现了, 在试管中, 提纯出来的一些蛋白质会在不同温度条件下, 从液态变成水凝胶(hydrogel)的状态. (水凝胶就是一种类似果冻的质地.) 这些蛋白质都具有一个特性, 都具备结合RNA的能力 (RNA binding protein). 在氨基酸组成上, 它们都有一段相似的序列结构, 被称之为 "LC domain". (参考文献: sciencedirect.com 的页面)

把这个报导和之前的研究结合在一起, 就有了一些很有意思的假说. 因为细胞里大部分的这种<液滴>, 里面的主要成分都是RNA和可以结合RNA的蛋白质, 有很多都具有LC结构, 那么会不会这些蛋白质的性质导致了"液滴"的存在, 甚至在不同条件下, 也可以像在试管里一样, 从液滴变为凝胶状呢?

于是来到了2015年. 首先, 相继有井喷式的数篇报导验证表明了某些蛋白质可以在"液滴",凝胶之间转换 (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed; ncbi.nlm.nih.gov/pubmed; ncbi.nlm.nih.gov/pubmed; ncbi.nlm.nih.gov/pubmed; cell.com 的页面). 这些报导不仅验证了McKnight 2012年在试管里的实验, 并且直接在细胞体内也观测到了液滴形态的存在. 更进一步的是, 这些液滴在一定的条件下, 可以大量聚集在一起,形成固态的沉淀和纤维状突起. 比如这样 (Patel et al., 2015):
液滴 大液滴 纤维状沉淀

来张纤维沉淀的特写:
活像一颗大海胆 :D

最最勾起人们G点的是, 这个海胆样的家伙大家以前见过, 在老年痴呆患者的神经细胞里, 满是这玩意. 虽然是另外一种蛋白质 (Abeta amyloid), 但科学界的普遍看法是, 正常情况下这种蛋白在细胞里好好的, 慢慢的却会变质, 会相互之间聚集在一起, 从细胞质里沉淀出来, 并且形成上图一样的发散形状的纤维结构. 这种结构对细胞有毒, 会渐渐杀死神经细胞. 等脑子里的神经细胞死到一定数量, 人就痴呆了.

不过在这一系列研究里, 研究的对象并不是老年痴呆症里的这种Abeta, 而是具有结合RNA能力的一些蛋白, 例如: FUS, hnRNPA1 和 hnRNPA2. 这里重点讲一下FUS. FUS是一个和疾病有关的蛋白. FUS基因的突变会导致一种神经退行性疾病: 肌萎缩性侧索硬化(amyotrpnic lateral sclerosis,ALS), 俗称渐冻人症. 主要病理为运动神经的逐渐死亡, 随之带来的肌肉萎缩, 无法控制, 瘫痪和呼吸困难 (就跟霍金那样).

有意思的是, 之前提到的这几篇研究里都表明, 带有ALS突变的FUS蛋白, 相较于正常的FUS, 更容易自发的从液滴态聚集成沉淀, 并且更难返回到液滴态. 在正常液滴的模式下, 蛋白和蛋白之间的互相作用和流动, 以及他们所催化的生物反应, 极有可能在形成固态沉淀之后, 就便的缓慢甚至无法完成了. 可以想象的是, 因突变而异常的FUS功能受损, 有可能影响到整个液滴作为一个独立的工作单元的生物职能, 甚至最后导致了细胞的紊乱和凋亡, 进而表现为疾病. 其实不仅是ALS, 还有很多神经疾病, 包括帕金森, 舞蹈症, 疯牛病等等, 的病理都显示有类似毒性的沉淀. 所以这里研究的FUS沉淀的机理, 可能同样适用于这些其他疾病. 不过需要指出的是, FUS沉淀和Abeta沉淀在性质上还是有差别的 (ALS/FTD Mutation-Induced Phase Transition of FUS Liquid Droplets and Reversible Hydrogels into Irreversible Hydrogels Impairs RNP Granule Function: Neuron)

综上, 关于蛋白质液滴形态的发现, 不仅开创了对非膜包裹的亚细胞结构机理的研究, 在人类认识细胞运作的研究中有着巨大突破; 更揭示了一个可能的导致神经疾病的机理. 如果可以用一定手段减缓或者阻止液滴-->沉淀的反应, 相信这会是一条很有希望治疗这些疾病的途径.
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- 放眼整个生物/生物工程领域, 毫无疑问 CRISPR 是当下最火最前沿的发现和突破, 具体的在@Yang Liu 的回答里已经很详尽了.

- 我在这里提两个基础的生命科学, 具体来说是神经科学里的新发现. 这两个研究还处在科学发现和研究阶段, 暂时还没有医药的应用, 虽然本人非常坚信它们日后不管是对人类了解生命本身, 还是在医疗治病方面, 都会有极大的重要性.

- 需要指出的是, 两项研究都并非一夜之间从无到有, 而是像CRISPR和大部分科学成果一样, 都经历了起码几年的从原始发现, 到更多的证据支持, 直到在业内被认可其真实性和重要性的过程.

- <写的简直跟一段难啃的木头一样>

- 原谅鄙人拙劣的生物中文.

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